Lauréat 2008 Dr. Simon Boulton, Cancer Research UK, London Research Institute, Royaume-Uni

Poste occupé au moment de l'attribution du prix
Responsable de groupe senior, Cancer Research UK, London Research Institute, Clare Hall Laboratories, South Mimms, Royaume-Uni.

Résumé
Nos recherches se concentrent sur les mécanismes qui identifient et réparent la dégradation de l’ADN dans les cellules. Nous mettons l’accent sur la détection et la réparation des cassures double brin (CDB) de l’ADN. Les CDB représentent une menace majeure pour l’intégrité du génome et sont réparées en grande partie par recombinaison homologue (RH). Une RH non programmée ou excessive peut également provoquer des réarrangements chromosomiques grossiers caractéristiques des cellules cancéreuses, mais les mécanismes qui freinent la RH sont encore mal compris. L’hélicase de levure Srs2 réprime la recombinaison aberrante en empêchant une étape spécifique de la RH, toutefois les homologues fonctionnels ne sont pas manifestement conservés dans les eucaryotes supérieurs. Nous avons pour cela réalisé un criblage génétique sur le C. elegans afin d’identifier des anti-recombinases supposées dont le fonctionnement est analogue à celui de la levure Srs2. Ce criblage a permis d’identifier une nouvelle hélicase, la RTEL-1, qui est conservée du C. elegans à l’homme. Nous avons découvert que les vers avec une mutation de RTEL-1 et les cellules humaines appauvries en RTEL-1 partagent des phénotypes caractéristiques avec les mutants Srs2 de la levure : létalité suite à la suppression de l’homologue sgs1/BLM, hyper-recombinaison et sensibilité à la dégradation de l’ADN. L’analyse biochimique du RTEL-1 a révélé qu’il contrecarre la RH en encourageant le désassemblage d’intermédiaires de recombinaison de la boucle D. Comme les souris avec RTEL inactif meurent à cause d’une instabilité considérable du génome et d’une perte rapide de télomère et que le RTEL-1 humain est extrait en grandes quantités dans les tumeurs gastriques, nous proposons que la perte de contrôle sur la RH suite au déréglage du RTEL-1 peut être un paramètre critique qui provoque une instabilité du génome et le cancer.